胃癌是全世界第四大恶性肿瘤，也是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据2012年《中国肿瘤登记年报》的数据，胃癌发病率居全部恶性肿瘤第2位，死亡率居第3位。我国病患有“进展期胃癌比例高”的特点，约50%患者就诊时已属晚期或局部晚期，失去了根治性手术的机会，通常这样的患者预后很差，中位生存期仅8～13个月。但即使患者接受了根治性手术，因国内绝大多数医院都无法做到标准的D2淋巴结清扫术，术后局部复发及远处转移率仍较高，可达 20%～60%。因此，新辅助或辅助放化疗的作用显得尤为重要。
氟尿嘧啶一直是胃肠道恶性肿瘤的基础用药，目前绝大多数化疗方案均含有氟尿嘧啶或其衍生物。口服化疗药物替吉奥为氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西以摩尔比1：0.4：1组成。替加氟可由肝微粒体P450酶 CYP2A6转化成氟尿嘧啶，具有优良的口服生物利用度；吉美嘧啶，是二氢嘧啶脱氢酶的竞争性抑制物，而二氢嘧啶脱氢酶是主要存在于肝脏及外周组织的一种可降解氟尿嘧啶的酶，吉美嘧啶可阻断二氢嘧啶脱氢酶，使替加氟生成的氟尿嘧啶不被降解，保持血液和肿瘤内氟尿嘧啶的高浓度，进而取得与氟尿嘧啶持续静脉滴注的类似效果；奥替拉西是乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂，能抑制胃肠道中而非肿瘤组织中氟尿嘧啶磷酸化，由此可减轻氟尿嘧啶产生的胃肠道毒性反应。替吉奥在多种肿瘤的治疗中显示出高效持久的抗癌活性，近年来已应用于消化系统肿瘤、头颈部鳞癌和非小细胞肺癌等的治疗，这其中又以在胃癌领域的应用最为广泛。以下就替吉奥在局部晚期胃癌化、放疗中的应用进展做一简述。
不可手术或转移性胃癌的治疗中，含替吉奥的联合用药方案较替吉奥单药有效率更高。替吉奥联合铂类是目前应用较多的方案。日本SPIRITS研究表明，相比替吉奥单药，替吉奥＋顺铂(SP)的方案可显著延长中位生存期(13个月比11个月，P=0.04)和中位PFS期(6个月比4个月，P= 0.000)，SP组总缓解率达54%，且两组患者耐受性良好。而中国SC-101是比较替吉奥、SP和氟尿嘧啶联合顺铂(FP)的Ⅲ期临床研究，总缓解率分别为24.7%、37.8%和19.2%，后两者差别有统计学意义；SP组患者中位生存期较另外两组显著延长，达到14．4个月。鉴于以上2个研究成果，SP方案被日本及中国推荐为晚期胃癌标准一线治疗方案。
2012欧洲肿瘤内科年会更新了日本START研究结果， 替吉奥联合多西紫杉醇与替吉奥相比，中位生存期、3年OS、 PFS和总缓解率均有获益。而START研究和GC0301/TOP-002研究(替吉奥＋CPT-11比替吉奥)的亚组分析均显示，弥漫型胃癌患者中，替吉奥联合方案较替吉奥单药显著延长了OS，因此紫杉类或CPT-11对这部分患者的意义可能更大。此外，韩国和日本治疗晚期胃癌的三药联合方案，在以替吉奥和顺铂基础上加入紫杉类，同样显示出较好 的疗效和耐受性，总缓解率可达60%～87%，中位生存期 1l～22个月不等。
因此，对于晚期胃癌，替吉奥联合用药疗效优于替吉奥单药，其中SP方案经大型临床Ⅲ期研究验证，可成为我国晚期胃癌的标准一线治疗。弥漫型胃癌或肿瘤局部外侵严重致腹膜转移概率较大的患者，可考虑替吉奥联合紫杉类或 CPT-11方案；若患者一般情况较差，不能耐受联合用药，可考虑替吉奥单药。
由于替吉奥衍生物氟尿嘧啶的药代动力学不受患者是否已接受胃癌手术的影响，因此可作为术后患者的辅助化疗用药。一些已发表的临床研究表明：D2手术联合辅助化疗相比单纯手术，可取得更理想的治疗效果。日本ACTS-GC是全球首个关于Ⅱ期或Ⅲ期胃癌行D2根治术后辅助化疗的大型临床Ⅲ期研究，其5年更新结果迸一步证实了术后替吉奥单药化疗与单纯手术相比，显著提高了5年OS 和RFS。亚组分析Ⅱ期或Ⅲ。期或Ⅲ。期患者生存均有提高，淋巴结转移个数较多者获益更明显。自ACTS-GC研究之后，替吉奥在胃癌术后辅助治疗方面的地位被确立，成为亚洲Ⅱ期或Ⅲ期胃癌患者D2根治术后的推荐治疗方案。 另有几个Ⅱ期研究进行了D2术后替吉奥联合顺铂或多西紫杉醇化疗的有效性及安全性探索。其结果显示Ⅲ期胃癌3年0S为78%～85%，DFS为66%～74%，比ACTS-GC研究中替吉奥单药化疗组预后更佳(ACTS-GCⅢ期OS，74%)。但究竟D2根治术后联合用药方案是否优于替吉奥单药，还需要更多研究证实。
鉴于此，分期较早或耐受性较差的患者，可考虑替吉奥单药化疗，而分期晚或具有多种预后不良因素的患者(弥漫型胃癌、淋巴结转移比率高等)，因术后失败风险较高，可考虑更强烈的联合化疗方案。
新辅助治疗的优势，主要是通过早期干预，降低肿瘤负荷，达到降期及提高手术R0切除率的目的。相比于术后辅助治疗，接受新辅助治疗的患者耐受性、依从性更好，治疗完成率相对较高。同时，可通过观察肿瘤变化知晓某种新辅助治疗方式或药物疗效。
胃癌新辅助治疗一般使用替吉奥联合用药方案，来自JCOG0210和JCOCAM05的Ⅱ期研究显示，局部晚期胃癌应用替吉奥联合顺铂和(或)多西紫杉醇的新辅助化疗后，肿瘤R0切除率达70%～90%，且术后并发症、死亡率低。表1为近几年发表的相关研究结果。由于受入组标准及手术方式影响，各组3年OS可比性差。但从中可获得一些信息，原发肿瘤局部外侵严重伴或不伴区域淋巴结转移的局部晚期甚至是伴腹膜后淋巴结转移的M1a期胃癌，均可能通过新辅助化疗转化为可手术切除，而含替吉奥的化疗方案被证实是安全有效的。
唯一遗憾的是，胃癌新辅助化疗后pCR较低，通常不到10%。而从已有的直肠癌、食管癌的术前新辅助放化疗结果 看，获得pCR的患者其RFS和0S比未获得pCR者均显著提高，提示pCR可能是预测长期生存的一项重要指标。因此，是否可以通过在新辅助化疗的基础上加入放疗或靶向药物来提高R0切除率和pCR率，是亟待需要探讨的问题。
近几年国外相继开展了局部晚期胃癌术前同期放化疗的研究。已发表的以食管胃结合部癌为对象的研究为荷兰 CROSS和德国POET两项研究，初步结果表明，对于局部晚期食管胃结合部癌，术前同期放化疗可比新辅助化疗取得更好的凡切除率、pCR率和5年0S，而不显著增加围手术期并发症。所以，术前同期放化疗目前也是局部晚期胃食管交界癌推荐的标准治疗。但目前还没有同时针对近端和远 端胃癌的术前同期放化疗临床Ⅲ期研究报道。
关于替吉奥术前同期放化疗治疗局部晚期胃癌的研究均为样本量较小的临床I期或Ⅱ期研究。早于2008年，日本Yoshiro等就报道了一个Ⅱ期临床研究。在30例局部 晚期不可手术的胃癌患者中应用以SP方案为基础的术前同期放化疗，放疗剂量为40 Gy分20次；19例患者达PR，总缓解率达65.5%。同期放化疗结束后10个月，10例接受了D2根治性手术切除，4例达pCR (13.3%)。表2为近2年正式发表或在国际肿瘤大会报告的以替吉奥为基础的同期放化疗研究，普遍报道R0切除率为72%～92%，pCR率为8%～16%，患者耐受性较好。
术前同期放化疗不失为一种有效、安全的局部治疗方法，在提高手术切除率的同时，并不明显增加术后并发症。若放疗后的手术病理回报肿瘤可达部分甚至完全缓解，则生存期可得到明显延长。术后同期放化疗方面，韩国ARTIST-Ⅱ临床Ⅲ期研究正在开展，拟在D2根治术后病理淋巴结有转移的患者中，探索替吉奥为基础的术后同期放化疗与术后辅助化疗的疗效差异，入组将于2016年结束。
替吉奥与氟尿嘧啶比较具有以下优势：(1)维持较高的氟尿嘧啶血药浓度从而提高抗肿瘤活性；(2)不良反应发生率低；(3)口服绘药方便。日本临床Ⅲ期研究(JCOG9912)比 较了持续静脉滴注氟尿嘧啶与替吉奥单药与CPT-11＋顺铂在晚期转移性胃癌中的疗效，结果显示总缓解率分别为 9%、28%和38%，替吉奥疗效不差于氟尿嘧啶(中位OS 11.4个月比10.8个月，P=0.001)。对于二氢嘧啶脱氢酶低表达肿瘤，氟尿嘧啶与替吉奥的疗效差异不大，但在高表达肿瘤中替吉奥疗效显著优于氟尿嘧啶。2013年ASCO年会报道的同样来自中国的Ⅲ期随机对照研究，进一步比较了SP方案与FP方案一线治疗胃或食管胃结合部腺癌的疗效，结果证实SP方案有效且耐受性较好，其中替吉奥口服给药途径更方便。而中国SC-101研究同样证实了以上观点。因此，替吉奥已经越来越多的代替氟尿嘧啶，成为国际国内一些新进开展研究的“宠儿”。替吉奥的疗效可能与体内一些酶(如二氢嘧啶脱氢酶)表达的高低有关,因此是否可通过检测这些酶的表达活性来筛选出对替吉奥有效患者，是未来个体化研究的方向。
关于替吉奥与卡培他滨疗效的对比研究较少，还未有前瞻性Ⅲ期研究结果。替吉奥在日本等亚洲国家应用普遍，而在欧美国家临床研究中的口服剂量偏低。目前认为这可能是由于西方人对替吉奥的耐受性较低所致。替吉奥成份之一替加氟在肝脏主要经药物代谢酶CYP2A6代谢成氟尿嘧 啶发挥抗癌作用，该酶具有高度基因多态性，导致了其表达水平与活性的个体差异性和种族差异性。该酶在西方高加索人种中的活性明显高于亚洲人种，因此替吉奥代谢后产生的氟尿嘧啶浓度较高，这可能导致了西方人种对替吉奥的耐受性较差。而另一种氟尿嘧啶类似物卡培他滨在体内的主要代谢酶是胸苷酸磷酸化酶，该酶在体内分布的人种差异性较小，因此能在东西方人种中取得较一致的治疗效果。从亚洲一些小型研究的初步结果看，替吉奥疗效不差于卡培他滨，不良反应相当甚至更低。有报道认为替吉奥与卡培他滨的共同代谢产物A-氟-B-丙胺酸与手足综合征的发生有关，而替吉奥代谢产生的较卡培他滨少，因此其手足综合征的发生率较卡培他滨更低。韩国第1个对比替吉奥与卡培他滨单药治疗老年(≥65岁)不可手术切除胃癌的随机多中心Ⅱ期研究结果显示，两组总缓解率、中位PFS、中位OS均相近，而卡培他滨组1-3级手足综合征和胃炎发生率显著高于替吉奥组(59.1%比16.7%和54.5%比21.4%)，余不良反应发生率两组相近。
替吉奥与卡培他滨之间孰是孰非，并无定论。从已知的研究结果看，二者在疗效及不良反应方面相差无几。不过，含替吉奥的主要研究对象为亚洲人群，所以目前亚洲人群中应用更为普遍。而卡培他滨上市时间早，研究对象遍布全球各地，应用范围较替吉奥更广泛。
替吉奥是新型的氟尿嘧啶衍生物，多个临床Ⅲ期研究证实其疗效不差于氟尿嘧啶、不良反应减轻且口服用药更佳便捷，同时还避免了氟尿嘧啶静脉输液并发症的发生。目前认为可以替代氟尿嘧啶，与顺铂、奥沙利铂、CPT-11等联合用于化疗或同期放化疗，而替吉奥与靶向药物的联合应用正处于初步研究阶段。现今，包括中国学者在内的一些研究者，正在国际上同时开展多项胃癌前瞻性临床Ⅲ期研究，其中部分研究便选择了替吉奥或含替吉奥的联合方案，希望能为胃癌的临床治疗提供更多的循证医学证据，造福肿瘤患者。
文章源引：中国肿瘤时讯
